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细胞信号转导研究平台

 

    细胞信号转导平台的教学、科研队伍有11人,其中博士生导师1人,硕士生导师2人。学术带头人药立波教授,在美国留学三年,1996年回国后带领团队在细胞信号转导机制研究等方面形成了特色,目前主要从事肿瘤相关分子研究。本平台有学术骨干多人(李霞、沈岚、苏金、李燕等)。目前,在读博士3人,硕士2人,博士后3人。

    实验室曾先后承担优秀回国人员基金、国家杰出青年科学基金、国家科技攻关子课题、教育部“骨干教师”计划、国家杰出青年科学基金B类、国家“973”计划子课题、国家“863”、国家自然科学基金重点、国家自然科学基金面上;全军医药卫生面上、全军医药卫生重点等课题几十项,累计资助经助千万。获国家科技进步二等奖1项,军队科技进步一等奖2项,军队科技进步三等奖1项,陕西省科学技术一等奖1项,获授权国家发明专利3项。

 

重要的研究发现

 

一、 新的抑癌候选基因ndrg2相关研究  

    1.发现了一个新的抑癌候选基因ndrg2。

    2.发现Ndrg2基因在神经胶质瘤、肺癌和肝癌表达下调特征,并发现该基因的导入可以诱导肿瘤细胞的生长停止和凋亡。

    3.证实NDRG2在恶性肿瘤中的水平降低现象,并确定了其表达水平与癌基因Myc呈明显的负相关,且明确了该基因的表达与肿瘤分期及预后的关联性。

    4.对NDRG2基因属于细胞应激反应基因,在DNA损伤、低氧等应激条件下表达水平迅速上调,并且转位入核;NDRG2可以明显增加肿瘤细胞在应激状态下对化疗药物等凋亡诱导信号的敏感性;

    5.发现NDRG2为抑癌基因p53和癌基因Myc的靶基因,揭示了NDRG2基因表达调控的机制,发现这种癌基因对抑癌基因的表达下调依赖于Myc的完整结构,且依赖于转录因子Miz1和组蛋白去乙酰化酶;

    6.发现NDRG2与 MSP58相互作用,并在应激条件下参与MSP58对细胞周期的调控。

研究论文发表在Nucleic Acids Research,J Cell Mol Med、BMC Cancer。在该研究基础上申报的国家新药创制专项候选药物获得资助。申请国家发明专利2项。

 

二、细胞增生与凋亡相关的其它疾病的信号转导异常的研究

    1.在类风湿关节炎滑膜细胞增生和侵蚀性相关的信号转导分子和通路研究中,发现类风湿性关节炎滑膜细胞蛋白酪氨酸化程度是骨性关节炎滑膜细胞的4-6倍,特异性抑制剂以剂量依赖性方式抑制类风湿性关节炎滑膜细胞的数目增长;

    2.深入研究了胶原受体---蛋白酪氨酸激酶型受体DDR2在类风湿性关节炎中的作用,发现DDR2在类风湿性关节炎滑膜细胞中的表达水平较高且与软骨破坏有关;各种形式表达的DDR2胞外区可以起到DDR2阻断剂的作用。在上述研究基础同上提出了胶原---DDR2---MMPs环路在类风性关节炎晚期滑膜细胞增生和软骨破坏过程中可能具有重要的影响的新观点。上述部分研究结果发表在J Autoimmun(2002)、Med Hypothese(2002)等。

 

三、肿瘤细胞抗脱落凋亡机理及人工干预的研究

    筛选研究了16种中药提取物的抗肿瘤细胞的生长抑制作用。对其中的水飞蓟素、姜黄素、白藜芦醇、原青花素进行了进一步的深入研究,确认了它们抑制肿瘤生长的作用是由于诱导肿瘤细胞发生凋亡所致,同时研究了它们的作用机制。

 

四、在细胞增生与凋亡相关信号转导机理研究

    发现了一种血管生成抑制因子在体内产生的新机制。在探讨抑制肿瘤生长的新途径,建立了筛选血管内皮细胞生长抑制剂的改良法。发现了神经胶质瘤BT325细胞可以分泌表达人纤溶酶原水解酶,为发展新的肿瘤治疗药物奠定了基础。研究论文发表在Biochem Biophy Res Comm 、生物化学与生物物理进展等。

 

五、蛋白质相互作用重要结构域(PH)结构与功能研究

    1.以肥大细胞为模型系统,探讨了一种重要的蛋白酪氨酸激酶Btk在这一细胞中的功能。发现了蛋白激酶C是Btk的一个新配体,两者在B细胞和肥大细胞中以复合物形式存在,提示其在信号传递途径中的相互作用;

    2.证实了位于Btk氨基末端的PH结构域为Btk与PKC的结合功能区,其中的β2和β3片层结构为PKC的结合位点,并确定了PKC中的C1区为Btk的PH结构域结合部位;

    3.发现PKC可以降低Btk的蛋白酪氨酸激酶活性,在细胞内外对Btk均具有负调节作用等。对于阐明Btk及PH结构域的功能具有开创性意义。

    4.克隆了IRS-1等多种信号转导分子中的PH结构域,建立了相应的GST-融合蛋白表达系统和(His)6-融合蛋白表达系统

    5. 建立了Btk的昆虫杆状病毒表达系统,在Sf9细胞中获得了Btk的高表达,为进一步深入研究PH结构域的功能奠定了基础。

    由于Btk在人遗传免疫缺陷病-Bruton氏综合症的发病中具有重要作用,而且Btk和PKC的相互作用可能参与肥大细胞激活过程中的脱颗粒反应的调控。因此本项研究对于发展治疗遗传性疾病的新策略以及开发新的免疫调节药物都具有重要的意义。主要论文发表于以上研究发表在Proc.Natl.Acad.Sci.USA、J.Biol.Chem、Mol Cell Biol、Front Biosci。论文至今已被他人引用近千次,获军队科技进步一等奖1次。

   

 

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