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基因治疗理论与技研究平台

 

    基因治疗理论与技研究平台的教学、科研队伍有8人,其中博士生导师2人,硕士生导师1人。学术带头人杨安钢教授,在美国留学四年,1998年回国后带领团队在基因治疗理论与技术方面形成了特色。2000年被聘为“长江学者奖励计划”特聘教授。本平台有学术骨干赵晶、贾林涛、张瑞、王立锋、王磊等。目前指导在读博士生2人,在读硕士生3人。

    本平台曾先后承担国家杰出青年科学基金、教育部“骨干教师”计划、国家“973”、国家“863”、国家自然科学基金重点、国家自然科学基金;全军医药卫生重点、全军医药卫生面上等类横项和纵项课题几十项,累计资助经助超过千万。获军队科技进步二等奖1项,陕西省科学技术一等奖1项,获授权国家发明专利3 项,美国专利2项。

重要研究发展

   肿瘤和HIV、HBV等病毒感染是危害人类健康的重大疾病,目前的疗效还不令人满意。基因治疗是一个充满希望的领域,它具有广阔的应用前景,可望发展成为一种成熟的,常规性的治疗方法。目前世界上已获批准实施的基因治疗方案有三百多项,其中大多数方案针对肿瘤和病毒感染性疾病,但这些治疗方案中目前只有少数进入到临床Ⅱ期和Ⅲ期试验。其存在的主要困难在于:肿瘤和病毒感染性疾病的发展和转归是一个多基因共同作用的复杂过程,不如一些单基因遗传病的基因治疗那样操作容易和行之有效。因而尤其需要特异性强的、高效的、能反复应用的基因治疗策略。

    1.基因治疗的靶向性及可调控性研究探索

    以细胞内免疫毒素和反义核酸技术等为工具,建立了肿瘤和HIV-1感染基因治疗的两个新方法,研究论文发表于《Nature》、《PNAS》等,并获2项美国专利。目前正在进行该项目的临床前研究工作,并已经开始探索数个新的基因治疗方案。

    2. 建立肿瘤和病毒感染性疾病的基因治疗的新策略。

    将多种细胞凋亡基因与抗肿瘤表面抗原的抗体的基因和转膜结构域的基因融合,建立了靶向性地促进肿瘤细胞凋亡的新方法。这种新策略具有以下三个特点:一是特异性,只杀灭肿瘤和病毒感染细胞,不损伤正常组织和细胞;二是高效性,采用目前认为对细胞杀伤效率最高的方式;三是长期性,持续发挥免疫监视作用。研究成果发表在Cancer Res、J Biol Chem、J Immunol、Journal of Viral Hepatitis等,研究已获国家发明专利1项。

    3.免疫促凋亡分子相关研究

    本研究方向以HER2阳性肿瘤(胃癌、乳腺癌)为主要对象,开展治疗方案和药物的研制。通过截短改造和设计合成,获得了一系列候选膜转运结构域。完成了一项国家自然科学基金重点项目,新申请获得了国家“重大新药创制”专项1项、 “973”计划项目1项、国家自然科学基金面上项目1项,研究成果发表在Clin Cancer Res(IF:6.488)。

   4. 肿瘤的siRNA干扰研究

   (1)构建了人源性抗HBsAg的Fab抗体库,经筛选改造后获得了一株与HBsAg有较高亲和力且具有内化活性的单链抗体。将这株单链抗体基因与具有核酸结合活性的鱼精蛋白片段基因融合,表达获得了具有双重功能的单链抗体/鱼精蛋白片段融合蛋白,在体内外实验中证实了siRNA与该融合蛋白结合后,能被特异性地输送到HBV感染的肝细胞,携带的针对HBV X基因的siRNA能对HBV高效抑制,并阻断X蛋白促肝癌演进的作用。文章发表在Hepatology等期刊,被他引16次。

   (2)以端粒酶、雌激素受体、HER2、CXCR4、survivin、CD44等多种与肿瘤发生、发展和转移密切相关的基因为靶点,探索了将siRNA应用于肿瘤干预和治疗的可行性,阐明了它们抗肿瘤作用的作用机理。文章发表在Cancer Lett等期刊。

  (3)设计针对细胞中天然序列互补靶mRNA的siRNA,阐明了在哺乳细胞中siRNA双链均可以装配进入RISC复合体并发挥作用,证实了siRNA RISC装配过程中的链选择与siRNA两端的热稳定性及茎环结构中环的位置无必然联系,提出了siRNA正义链也是产生RNAi脱靶效应的重要原因。文章发表在PLoS One

 

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