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超级增强子的新机制
2014-12-20 09:38   发布范围:公开

2013年研究人员发现了一组强大的调控因子控制了小鼠和人类细胞状态和特性,并将它们命名为“超级增强子”(super-enhancers),这些增强子控制了赋予每个细胞特性和功能的大多数关键基因,并且在发育过程中这些超级增强子会特别迅速地发生改变,驱动了细胞身份的变化。

12月5日Cell杂志在线版公布了两项重要的研究成果,解析了B细胞超级增强子与一种称为活化诱导胞嘧啶脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase,AID)之间的相互作用机制,这将有助于我们深入了解增强子的调控机制,以及AID作用方式。

活化诱导胞嘧啶脱氨酶是B细胞抗体多样性的一个主要调控因子,为了生成各种类型的有益抗体,它常会导致抗体基因突变。但有时候这一过程出错,会引发B细胞淋巴瘤。

在第一篇文章中,来自美国国立卫生研究院的研究人员针对小鼠和人类B细胞系进行了GRO-SEQ分析,发现大多数AID会在正义和反义转录交汇点处的靶基因高度易感区域内发生脱靶。

而且研究人员还指出这种AID靶向“交汇点”的机制源自正义反义转录基因体中超级增强子的反义转录区。这些研究结果揭示了AID的一种新作用方式,将为深入了解这种重要的酶的作用机制提供新信息。

另外一篇文章则通过基因组编辑,发现AID靶标并不是随意的分布在基因组中,主要分布在超级增强子和调控集群中,而且在这些区域中,AID的活性会促进线性染色体上距离较远的增强子和eRNA+ 增强子作用。

这些研究成果都指出了AID这种重要的酶在超级增强子区域中的召集作用机制,由于AID有助于人类成体细胞转变为诱导多能干细胞(iPS细胞),而这些iPS细胞随后能够发育为治疗修复组织和器官所需的所有细胞类型。因此这些成果也将有助于进一步的转化医学研究。

去年科学家们发现与阿尔茨海默氏症、糖尿病和许多自身免疫疾病相关的遗传突变都存在于特异超级增强子控制之下的基因组区域中。而且超级增强子以特别隐伏的方式对广泛的癌症起作用,他们观察到癌细胞组装了自身的超级增强子,过表达恶性癌基因,驱动了癌症过度增殖、侵袭和转移。鉴别、定位及破坏这些超级增强子有可能改变临床控制癌症的方式。

原文检索:

Jason Qian, Qiao Wang, Marei Dose, Nathanael Pruett, Kyong-Rim Kieffer-Kwon, Wolfgang Resch, Genqing Liang,Zhonghui Tang, Ewy Mathé, Christopher Benner, Wendy Dubois, Steevenson Nelson, Laura Vian, Thiago Y. Oliveira, Mila Jankovic,Ofir Hakim, Anna Gazumyan, Rushad Pavri, Parirokh Awasthi, Bin Song, Geng Liu, Longyun Chen, Shida Zhu, Lionel Feigenbaum,Louis Staudt, Cornelis Murre, Yijun Ruan, Davide F. Robbiani, Qiang Pan-Hammarström, Michel C. Nussenzweig, Rafael Casellas. B Cell Super-Enhancers and Regulatory Clusters Recruit AID Tumorigenic Activity. Cell, December 04, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.013

Fei-Long Meng7, Zhou Du7, Alexander Federation7, Jiazhi Hu, Qiao Wang, Kyong-Rim Kieffer-Kwon, Robin M. Meyers, Corina Amor,Caitlyn R. Wasserman, Donna Neuberg, Rafael Casellas, Michel C. Nussenzweig, James E. Bradner, X. Shirley Liu, Frederick W. Alt. Convergent Transcription at Intragenic Super-Enhancers Targets AID-Initiated Genomic Instability. Cell, December 04, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.014

出处:http://www.bio360.net

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